高凤翰生于书香门第。父高曰恭为康熙十四年举人，叔高曰聪为康熙十二年进士。高自幼受家庭熏陶，博览群书，工诗文，擅书画，精篆刻，善制砚。19岁为生员。清雍正五年（1727年），胶州知州黄之瑞举荐他为孝廉方正，遣其试任安徽歙县县丞，继代理歙县县令。
雍正八年（1730年），他因同僚妒忌借一人命案遭诬陷“受贿五千金”入狱。不久昭雪，代理渍溪县令，继而补任扬州仪征知县。期间，因涉嫌与两淮转运使卢见曾结党而受牵连。后案清昭雪。
清乾隆二年丁巳（1737年）五月二十五日，因右臂患痹病，改号尚左生、丁巳残人，遂隐退扬州，寄居僧舍，改以左手赋诗作画为生。
《行书自题牡丹册》
高凤翰自称“第一功名只赏诗，精力之消耗此中者，十之八九”。一生作诗3000余首，其中大部分散失民间，其诗曾得到文坛名宿王士祯的赞赏。《山东通志》载：其诗“不甚研炼，往往颓唐自放，亦不甚拘于绳尺，然天分绝高，兴之所至，时有清词丽句。”
高凤翰自选诗集有《击林》、《湖海》、《岫云》、《鸿雪》、《江干》、《归云》、《青莲》等，共收2366首。另外，他还把创作的散文按序、传、记等文体精选成47篇，辑为《南阜山人学攵文存稿》三卷传抄于世。1968年由谢国祯手抄，上海古籍出版社影印出版。
其书法、绘画淡雅拙朴，独具风采。尤其是后期左手书画，更是独具天趣。清《画徵录》中评价其“善草书，圆劲飞动”，“山水不拘手法，以气韵胜”。郑板桥评价说：“用左手书画更奇，”并赋诗称赞：“西园左笔寿门书，海内交朋索向余。短笺长札都去尽，老夫膺作也无余。”
其书画传世很多，今故宫博物馆、中国国家博物馆、上海博物馆、南京博物馆、山东博物馆、青岛博物馆等都收藏有其书画真品。仅京、沪两地就藏有90余幅作品。高氏书画作品均被收入《中国古代书画目录》。
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